论文题目：Structural basis of SALM5-induced PTPδ dimerization for synaptic differentiation
文章简介
2018年1月18日，《Nature Communications》在线发表了北京大学医学部刘合力团队关于突触黏附分子SALM5结合白血球共同相关抗原受体酪氨酸磷酸酶PTPδ从而诱导突触分化的结构机制研究成果。孤独症谱系障碍（Autism spetrum disorder，ASD），简称孤独症（又称自闭症），是一种广泛性神经系统发育障碍，以语言及交往能力缺陷、狭窄的兴趣范围和重复刻板的行为模式为主要特征。目前尚无针对ASD核心症状的药物。突触样黏附分子-5（synaptic adhesion-like molecule 5，SALM5）在孤独症患者中表达量大大下降；位于神经突触后膜的SALM5可以结合位于突触前膜的白血球共同相关抗原受体酪氨酸磷酸酶（leukocyte common antigen-related receptor-type protein tyrosine phosphatases, LAR-RPTPs）家族成员从而诱导突触前膜分化，但两者互作的结构机制尚不清楚；SALM5/LAR-RPTP信号复合体是否有望成为治疗ASD药物靶标，亦亟待研究。刘合力团队解析了SALM5 LRR-Ig结构域以及其与LAR-RPTPs 家族成员PTPδ的Ig1-3结构域（且小外显子MeA缺失）的复合物的晶体结构。区别于LAR-RPTP的其他配体，SALM5主要以二体形式存在。在2：2的SALM5/PTPδ异源四聚体复合物中，SALM5二体作为桥梁连接两个相互远离的PTPδ分子。基于晶体结构，设计了可破坏SALM5二聚化过程或SALM5/PTPδ互作的突变体，并辅之以诸多生物物理、生物化学手段以及原代神经元参与的异源突触形成实验，证明了SALM5的二聚化是其发挥介导突触前膜分化功能的前提。本研究为了解整个SALM蛋白家族的结构提供了第一个模板，揭示了突触黏附分子SALM5诱导突触前膜上的LAR-RPTP受体组装成多聚信号复合体的新机制，为确证SALM5/LAR-RPTP信号复合体为自闭症药物靶标奠定了重要基础。
该模型图表明位于神经突触前膜的SALM5二聚体（绿色和天青色）结合突触后膜的受体PTPδ（黄色和紫色）并诱导神经突触分化的结构机制。
通讯作者简介
刘合力北京大学药学院特聘研究员，博士生导师，国家自然基金优秀青年基金获得者。毕业于中国科学院生物物理所获生物化学与分子生物学博士学位，曾于美国西北大学医学院生物化学与分子药理学系从事博士后和Research Associate工作。主要从事细胞表面受体的分子和结构药理学研究，力求运用结构生物学技术发现新的药物靶标或精准药物。主持国家级课题五项，以第一作者或者通讯作者身份在Cell、Nature Communications、PNAS、EMBO. J、JBC等期刊发表多篇研究论文；论文被引次数超过600次；申请国家发明专利一项。
第一作者简介
林兆晗北京大学药学院六年制在读研究生，曾获国家奖学金。在本项目中，承担分子克隆、蛋白表达和结晶、晶体重原子衍生物制备、结构修正、生化和生物物理表征、原代神经元培养和人工突触构建等大部分实验工作，并参与数据分析和论文写作。
