2023年11月2日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室叶新山研究团队在《自然-合成》(Nature Synthesis)上在线发表了题为《中药三七中高度分枝的阿拉伯半乳聚糖多达140糖的合成及其抗胰腺癌活性》(Synthesis of branched arabinogalactans up to a 140-mer from Panax notoginseng and their anti-pancreatic cancer activity) 的研究论文，报道了药用植物多糖研究领域中的一项重要进展。该团队采用基于糖基供体预活化的高效合成策略，成功合成了具有高度分枝化结构的三七多糖RN1，还构建了一个三七多糖片段化合物库，最终发现了具有抗胰腺癌活性的先导化合物。
多糖是药用植物中的重要活性成分，近年来受到关注。已有研究表明，药用植物多糖具有多种重要的生物活性，包括抗病毒、抗氧化、抗肿瘤和免疫调节等功能。目前，研究人员通常从天然植物中直接提取和分离多糖；然而，由于植物中的多糖成分非常复杂，多糖的分离和提取过程复杂且效率较低，提取的多糖往往样品量受限、化学结构不很清晰且不够均一，这些都极大地限制了药用植物多糖的进一步研究和开发。因此，通过合成手段获得结构均一的多糖成为深入研究多糖的功能并进一步探索其构效关系的关键。
图1. 三七多糖RN1分子结构示意图
三七多糖RN1分子，作为从中药三七中分离的重要活性成分之一，为高度分枝化多糖，由140个单糖组成，分子尺寸庞大，其化学全合成挑战极大。叶新山团队主要运用他们前期发展的一种基于糖基供体预活化的糖链组装策略，快速高效延伸糖链，最终实现了完整三七多糖分子RN1的全合成(图1)。此外，他们还构建了一个包括8种聚糖分子的三七多糖片段化合物库，其中包括3种五糖、2种十糖、1种三十糖、1种四十糖和1种七十糖(图2)。
图2. 三七多糖片段化合物库的构建
为了评价不同尺寸的聚糖的抗肿瘤活性，他们选取三种人源化胰腺癌细胞系Aspc-1、Bxpc-3及Panc-1，探究所合成的聚糖化合物对于胰腺癌细胞的增殖抑制作用。实验结果显示三七多糖的分子尺寸与其抗胰腺癌作用没有显著的线性关系；其中一种半乳糖基十糖表现出较好的抗胰腺癌活性，可能为三七多糖的活性结构域。随后对该活性结构片段的安全性进行细胞毒性评价，结果表明相较于临床一线抗胰腺癌药物吉西他滨，该三七多糖活性片段安全性更好。进一步研究发现，三七多糖活性片段可能是通过阻滞细胞周期于S期，从而促进细胞凋亡进而发挥其抗肿瘤作用。
该工作实现了具有高度挑战性的三七多糖RN1完整分子的首次全合成，揭示了可能的三七多糖活性结构域，发现了具有全新结构骨架的抗胰腺癌先导化合物，为未来新的抗胰腺癌药物的研发奠定了基础，也为多糖类药物研究领域乃至传统中药的现代研究提供了一个范例。
北京大学药学院博士生秦贤进为该研究论文的第一作者，叶新山教授为论文的通讯作者，叶新山团队的部分研究生同学参与了该研究工作。该研究工作得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划等项目的资助。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s44160-023-00428-x
作者简介：
秦贤进，北京大学2018级直博生，研究兴趣为糖化学与化学生物学，已在Nat. Synth、Angew. Chem. Int. Ed. 等杂志上发表学术论文7篇，申请专利1项；博士在读期间荣获国家奖学金、北京大学校长奖学金、北京市优秀毕业生等荣誉，目前在美国杜克大学开展博士后研究。
叶新山，北京大学药学院教授、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者。从事糖化学、糖药物化学和糖化学生物学研究，发表论文180余篇，获授权发明专利17件；部分成果获国家自然科学二等奖、中国药学会科学技术一等奖、第十三届吴阶平-保罗杨森医学药学奖、张树政糖科学杰出成就奖等奖励。目前兼任中国疫苗行业协会糖疫苗专业委员会主任委员、中国化学会糖化学专业委员会副主任委员等职务。
天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿
